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近日，院士、復旦大學生物醫學研究院院長葛均波院士團隊在Natrue子刊發文指出了心血管病治療的新思路：靶向作用于賴氨酸去乙?；感揎?。

        葛均波等表示，未來的研究重點應放在組織特異性去乙?；敢种苿┑脑O計或尋找組織特異性病理靶標上。

        據悉，大量研究顯示，賴氨酸乙?；揎椗c心血管病、癌癥等關系密切。賴氨酸乙酰化修飾是一種可逆的蛋白翻譯后修飾，由賴氨酸乙?；D移酶(KATs)催化，由賴氨酸去乙?；?KDACs)去修飾。KATs和KDACs通過組蛋白乙酰化調控基因表達。

        其中，KATs分A、B兩型;KDACs分為I類、II類(細分為IIa和IIb類)，III類(sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具有強去乙酰化酶活力)和IV類HDACs四類。

        對于高血壓而言，相關血管內皮細胞的研究發現，組蛋白的乙酰化水平與肌細胞增強因子2下游基因的表達和內皮素-1的表達相關聯，進而影響到高血壓的發生。

        去乙酰化酶HDAC3通過去乙?；饔迷鰪婝}皮質激素受體的轉錄活性，促進高血壓的發展。而去乙?；窼IRT3通過調控線粒體蛋白的活力，SIRT1調控eNOS的活力，對高血壓的發展起到保護作用。推測去乙?；窰DAC3，SIRT1和SIRT3可能是高血壓早期診斷和治療的潛在靶標。

        在心衰的心肌重構過程中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通過抑制肥大相關轉錄因子，抑制心肌肥大，SIRT1、SIRT2、SIRT3也對心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要通過調控線粒體功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信號通路抑制心肌纖維化。

        與此同時，研究發現某些類型的HDAC可以促進病理的心肌增生，損害心臟功能。據此，去乙?；傅囊种苿┖图觿┛赡軐π呐K病理重構具有保護作用。

        心?；颊呓涍^血管再開通治療后，易引發一過性心肌缺血再灌注損傷，對心肌細胞造成額外的損傷。研究發現，HDAC6可加重缺血再灌注損傷，而位于心肌細胞線粒體中的HDAC1同樣對缺血再灌注損傷具有促進作用。

        相反，SIRT1、SIRT3和SIR-T7通過保護線粒體功能或抑制凋亡通路，而緩解缺血再灌注損傷引發的心肌細胞死亡。

        因此，HDAC6和線粒體中HDAC1的抑制劑將是減輕術后心肌缺血再灌注損傷的潛在藥物，而Sirtuin家族的激動劑同樣有助于心梗術后的恢復。

        除乙?；?，賴氨酸殘基上還可發生不同類型的?；揎棥＝陙淼难芯窟€現，心血管病或心血管病風險因素與賴氨酸?；揎椝骄哂酗@著相關性。

        高水平的組蛋白賴氨酸丙?；?、丁?；桶投辊；c肥胖相關，高水平的賴氨酸丙酰化與糖尿病相關，高水平的賴氨酸琥珀?；c心肌缺血再灌注損傷有關。去乙?；窼IRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3可能是干預這些風險因素和治療心血管疾病的特異靶點。

        這些均提示抑制促進疾病發生、促進疾病恢復的過程，可實現心血管疾病分子層面的控制。

        據介紹，目前用于治療癌癥的去乙?；敢种苿┏Ｅc室性心律失常的發生有關，從而限制了使用。

        Isoform-selective去乙酰化酶抑制劑對心血管疾病治療可能將更安全和有效，如HDAC3抑制劑治療高血壓，HDAC6抑制劑治療房顫和緩解缺血再灌注損傷。

        與其他去乙酰化酶不同，sirtuin家族的SIRT1，SIRT2，SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的進程。因此，sirtuin激動劑如白藜蘆醇(SIRT1激動劑)、SRT2104(SIRT1激動劑)和核糖(泛sirtuin激動劑)是心血管疾病治療的潛在藥物。

        值得關注的是，目前白藜蘆醇和核糖對外周動脈疾病、白藜蘆醇對擴張型心肌病治療的III期實驗正在進行，水飛薊賓(SIRT3激動劑)對高血壓患者的IV期實驗2018年已完成，說明sirtuin激動劑對于心血管疾病的治療比現有的去乙?；敢种苿┰诎踩院陀行陨细佑姓f服力，并有可能對多類型心血管疾病都存在治療的價值。